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Was ist FA?

 

Was ist Fanconi-Anämie (kurz: FA) ?

Die Fanconi-Anämie ist eine extrem seltene und noch immer lebensbedrohliche Erkrankung, die genetisch bedingt ist und erstmals im Jahre 1927 von dem Schweizer Kinderarzt Prof. Dr. Guido Fanconi beschrieben wurde.

Verbreitung:
Die Fanconi-Anämie kommt weltweit vor. Sie betrifft Menschen aus den unterschiedlichsten ethnologischen Abstammungen.

Vererbung:
Die Fanconi-Anämie wird autosomal rezessiv vererbt. Zur Erklärung: Die Erbträger für autosomal rezessiv vererbbare Krankheiten, die selbst frei von Krankheitsanzeichen sind, nennt man Heterozygoten. Sie haben die Anlage zu der Krankheit jeweils nur von einem Elternteil geerbt. Die Geninformation, die sie bei der Zeugung von ihrem anderen Elternteil erhalten haben, trägt in der fraglichen Sequenz keine Schädigung. Dadurch wird der fehlerhafte Bereich in den Chromosomen des heterozygoten Elternteils vollständig ausgeglichen. Es wird geschätzt, dass es allein in der Bundesrepublik etwa eine viertel Million Menschen gibt, die, ohne davon zu wissen, Erbträger für Fanconi-Anämie sind. Nur in Familien, in denen beide Partner durch einen unglücklichen Zufall heterozygot für FA sind, kann unter ganz bestimmten Voraussetzungen ein Kind geboren werden, das Fanconi-Anämie hat. Die Wahrscheinlichkeit hierzu liegt in solchen Familien bei 25% (1:4).



Verschmelzen Ei- und Samenzelle von FA-Heterozygoten, die zuvor bei ihrer Reifungsteilung jeweils den nicht geschädigten Chromosomensatz erhalten haben, wird das Kind völlig gesund und kann auch später die Anlage zu FA nicht weitervererben. Enthält dagegen bei der Vereinigung der elterlichen Zellen nur eine die gesunde Erbinformation, während die des Partners die defekte Sequenz in sich trägt, wird auch das Kind wieder Erbträger für FA, bleibt aber (wie seine Eltern) gesund. Nur dann, wenn sich bei der Verschmelzung der elterlichen Keimzellen gerade die Chromosomensätze verbinden, die jeweils beide den Gendefekt in sich tragen, wird ein Kind entstehen, das von FA betroffen ist.

Fehlbildungen:
Manche der betroffenen Patienten haben nur vereinzelte bzw. wenig folgenschwere angeborene Beeinträchtigungen. Bei anderen treten gleich mehrere und zum Teil auch ernstere Fehlbildungen auf, die in Einzelfällen chirurgisch versorgt werden müssen. Bei Kindern mit stärkeren Fehlbildungen wird gelegentlich schon kurz nach der Geburt die Verdachtsdiagnose Fanconi-Anämie gestellt. Beobachtet werden: Wachstumsverzögerungen, auffällig kleiner Kopfumfang, verschiedene Arten von Skelettanomalien (z.B. unterentwickelte bzw. fehlende Daumen, Hüftgelenkfehlbildungen usw.), Fehlbildungen der Nieren, Harnleiter und des Magen-Darmtraktes, Hautanomalien (Pigmentstörungen, "Café-au-lait"-Flecken), Schwerhörigkeit oder z.B. Herzfehler. In ihrer geistigen Entwicklung stehen die allermeisten FA-Kinder gesunden Kindern in nichts nach.

Knochenmarkversagen:
Zu einer akuten Lebensbedrohung kommt es häufig dann, wenn bei der Mehrzahl der betroffenen Kinder im Alter zwischen etwa 5 und 10 Jahren das Knochenmark beginnt, sich zurückzubilden. Die verheerende Folge sind sinkende Blutwerte. Die Kinder leiden zunehmend mehr an Schwäche, Blutungen und Infektionen.

Relativ spät auftretende Formen:
Gleichzeitig sind aber auch Fälle bekannt, in denen Patienten erst im Alter von 30 Jahren oder später mit Fanconi-Anämie diagnostiziert werden, weil es bei ihnen zu keinen eindeutigen Fehlbildungen und erst relativ spät, relativ mild oder überhaupt nicht zu Blutbildungsproblemen gekommen ist.

Fehldiagnosen:
Die häufigste Fehldiagnose lautet "Erworbene aplastische Anämie". Diese nicht vererbbare Form der "Schweren Aplastischen Anämie" kommt in der Bevölkerung etwa 20 bis 50 mal häufiger vor als FA. Es ist ausserordentlich wichtig, Fanconi-Anämie von der erworbenen Form der aplastischen Anämie klar abzugrenzen, speziell für Familien, die sich weitere Kinder wünschen. Ausserdem gibt es einige sehr wesentliche Unterschiede in der medikamentösen Behandlung, die unbedingt zu beachten sind. Und schließlich müssen FA-Patienten, bei denen eine Knochenmarktransplantation durchgeführt wird, nach sehr individuellen FA-spezifischen Gesichtspunkten vorbehandelt werden.

Diagnoseverfahren:
Endgültige Klarheit über das Vorliegen von Fanconi-Anämie bieten sowohl die Chromosomenbruchanalyse als auch die Durchflusszytometrie. Durch diese Verfahren können die Chromosomeninstabilität, die Überempfindlichkeit gegen zytostatische Wirkstoffe sowie die eingeschränkte Teilungsfähigkeit von FA-Zellen überprüft werden. Diese FA-typischen Eigenschaften sind die wichtigsten Erkennungsmerkmale bei der Diagnose von FA. Sie können selbst dann zu der Diagnose Fanconi-Anämie führen, wenn beispielsweise bei zu untersuchenden Geschwisterkindern eindeutige klinische Symptome noch fehlen. Es ist jedoch ratsam, diese Spezialuntersuchungen in Labors durchführen zu lassen, die über langjährige Erfahrungen in der Diagnose von FA-Patienten verfügen. Als Untersuchungsmaterial dienen Zellen aus dem Blut oder der Haut. Für die Abklärung der Diagnose bei Ungeborenen kann das untersuchende Institut auch Zellen verwenden, die durch eine Chorionzottenbiopsie (7.-12. Schwangerschaftswoche) oder durch eine Amniozentese (ab etwa 15. bis 17. Schwangerschaftswoche) gewonnen werden. Ob ein nicht von FA betroffenes Geschwisterkind heterozygot ist, läßt sich nur in solchen Familien gezielt nachprüfen, in denen die FA-Untergruppe sowie die die Krankheit auslösenden Mutationen bereits bekannt sind.

Krebsrisiko:
Fanconi-Anämie-Patienten haben im Vergleich zu gesunden Personen ein etwa 1000-fach erhöhtes Risiko, im Laufe ihres Lebens an Leukämie, Schleimhautkarzinomen und anderen Krebsformen zu erkranken. Während das stark erhöhte Leukämierisiko (ca. 10 bis 20%) in jedem Lebensalter besteht, sind auch Patienten mit später oder überhaupt nicht einsetzendem Knochenmarkversagen, mit zunächst erfolgreicher medikamentöser Therapie oder auch nach Knochenmarktransplantationen mit zunehmendem Alter ganz besonders anfällig für Schleimhauttumoren im Mund-, Rachen-, Speiseröhren- und bei Frauen im Genitalbereich. Regelmäßige Kontrolluntersuchungen bei Fachärzten und Fanconi-Anämie-spezifische Leukämievorsorge-Untersuchungen sind daher unerlässlich. Für Patienten mit Fanconi-Anämie bzw. ihre behandelnden Ärzte besteht die dringende Empfehlung, sich an Studien für eine verbesserte Krebsfrüherkennung zu beteiligen (Informationen u. a. über die Ansprechpartner der FA-Selbsthilfegruppen).

Medikamente und Bluttransfusionen:
In der Mehrheit der Fälle sprechen FA-Patienten auf eine Langzeitbehandlung mit Androgenen (Männlichkeitshormone) oder gelegentlich auch Steroide (Cortisonpräparate) an. Diese Medikamente können häufig für Jahre und manchmal für Jahrzehnte helfen, die Blutproduktion des gestörten Knochenmarks zumindest notdürftig aufrecht zu erhalten. Patienten, die weder auf Androgene noch Steroide ansprechen, und die keinen geeigneten Knochenmarkspender haben, können bei guter Überwachung oft sehr erfolgreich mit Bluttransfusionen behandelt werden. Dem bei regelmäßiger Übertragung mit roten Blutkörperchen häufig entstehenden Problem der Eisenüberladung kann sowohl mit angemessener Reduzierung der Transfusionsmenge sowie durch eine Therapie mit eisenbindenden (und zur Ausscheidung über den Urin führenden Medikamenten) begegnet werden. Kommt es nach regelmäßigen Transfusionen mit den für die Blutgerinnung erforderlichen Thrombozyten zu Unverträglichkeiten des Empfängers gegen Spenderthrombozyten, können sogenannte "HLA-angepasste" Thrombozytenkonzentrate von gezielt ausgewählten gewebeverträglichen Spendern dieses Problem in der Regel lösen. Bei einem Teil der FA-Patienten mit bedrohlich niedrigen Neutrophilenwerten (Unterform der weissen Blutzellen), hat sich die medikamentöse Behandlung mit bestimmten Wachstumsfaktoren (G-CSF) als hilfreich erwiesen. Um dem bei Fanconi-Anämie erhöhtem Risiko von Krebs oder Leukämie zu begegnen, empfehlen einige FA-Spezialisten, bestimmte Vitaminpräparate in ausreichender Dosierung und ähnliche Mittel mit zellschützender Wirkung als Dauertherapie.

Knochenmarktransplantation:
Gibt es unter den Geschwistern des erkrankten Kindes einen optimal "passenden" (HLA-identischen) Geschwisterspender, kann dem fortschreitenden Knochenmarkversagen mit einer Knochenmarktransplantation begegnet werden (Überlebensrate 80 bis ca. 90% nach der Transplantation). Leider kommt es nur in relativ wenigen Familien vor, dass ein Geschwisterkind über zufällig genau die gleichen differenzierten Erkennungsmuster im Immunsystem wie das erkrankte Kind verfügt. Bei Knochenmarktransplantationen von haploidentischen Spendern (z.B. Eltern, Großeltern, Cousins, Cousinen usw.) oder von Fremdspendern (über Knochenmarkspenderdateien gefundene, nichtverwandte Spender) betrug die Überlebensrate bis vor wenigen Jahren lediglich 20%, was die meisten FA-Familien vor sogenannten Fremdspendertransplantationen zurückschrecken ließ. Durch deutlich verbesserte Behandlungsprotokolle und einen enormen Zuwachs an Erfahrungen konnte seit etwa 2002 die Erfolgsrate auch von Fremdspendertransplantationen schrittweise gebessert werden, dass sie heute bei mehr als 60%, in einigen Zentren auf die letzten 2 bis 3 Jahre bezogen sogar bei über 80% liegt. Diese so deutlich verbesserten Erfolgsraten treffen in der Regel aber nur dann zu, wenn zwischen den Antigengruppen im Immunsystem von Empfänger und verwendetem Spender eine möglichst optimale Übereinstimmung besteht und die Patienten jünger als etwa 15 bis 16 Jahre sind. Auch wenn die Fallzahlen insgesamt zu niedrig für solide statische Auswertungen sind, scheinen bei älteren FA-Patienten die Erfolgsaussichten von Knochenmarktransplantationen leider noch immer deutlich schlechter zu sein. Eine zusätzliche Unsicherheit stellt im Zusammenhang mit dem bei FA generell erhöhten Krebsrisiko die vor der Transplantation in einem Teil der Zentren noch vorgenommene Bestrahlung zur Zerstörung des ursprünglichen Knochenmarks dar.

Genforschung:
Einem Fanconi-Anämie-Forscher-Team in Toronto/Kanada ist es im Frühjahr 1992 erstmalig gelungen, mit Hilfe von immortalisierten (unsterblich gemachten) Zellinien aus dem Blut eines FA-Patienten das defekte Gen zu identifizieren, das bei ihm für die Entstehung von Fanconi-Anämie verantwortlich ist. Mit Hilfe anschließender Analysemethoden haben die kanadischen Wissenschaftler jedoch festgestellt, dass die genetischen Defekte, die bei 6 weiteren FA-Familien zu der Krankheit führten, nicht die gleichen waren. Alles deutete darauf hin, dass von mindestens vier verschiedenen Untergruppen (A, B, C und D) für Fanconi-Anämie ausgegangen werden musste. Zusätzlich zu dem gefundenen "C"-Gen musste also nach mindestens 3 weiteren Fanconi-Anämie-Genen gezielt geforscht werden. Während in dem kanadischen Institut lediglich 7 Familien nach ihrer Zugehörigkeit zu verschiedenen Untergruppen untersucht wurden, begann die "Freie Universität" Amsterdam 1993 damit, die in Toronto entwickelten speziellen Unterscheidungsuntersuchungen in einem größeren Maßstab durchzuführen. Durch eine gezielte Zusammenarbeit zwischen Fanconi-Anämie-Wissenschaftlern und Selbsthilfegruppen aus Deutschland, Holland, Frankreich, Italien und Großbritannien war es dem Amsterdamer FA-Forschungs-Team möglich, auf der Grundlage der Zellinien von mehr als 100 FA-Patienten die Komplementationsanalyse durchzuführen. Inzwischen wird davon ausgegangen, dass es etwa 15 Untergruppen für FA geben dürfte. In den Jahren zwischen 1996 und 2006 gelang es Forschergruppen, zusätzlich zu FA-"C" den genetischen Code für 11 weitere FA-Untergruppen ("A", "B", D1", "D2", "E", "F", "G", "J", "L", "M" und "N") zu identifizieren bzw. zuzuordnen. Weltweit konzentrieren sich mehrere FA-Forschungsteams darauf, die Wechselwirkungen im Zellstoffwechsel der inzwischen bekannten FA-Gene sowohl untereinander als auch im Zusammenwirken mit bestimmten anderen Genen genauer zu erforschen. Vorrangiges Ziel dieser Forschungen ist es, schnellstmöglichst herauszufinden, welche genetischen Informationen bzw. Eiweißprodukte FA-Patienten in ihren Zellen ganz genau fehlen, um den Erkrankten in Zukunft z. B. mit gezielter wirkenden Medikamenten besser als bisher helfen zu können. Inzwischen zeichnet sich ab, dass in Deutschland mehr als 80% aller FA-Familien zu den FA-Untergruppen "A", "C" und "G" gehören. Mit Hilfe der neuentwickelten "Vektorenanalyse" sind seit 1999 an den Universitäten Düsseldorf und Würzburg zuverlässige Untergruppenzuordnungen zu den bekannten FA-Untergruppen innerhalb weniger Wochen möglich.

Gentherapie:

Zwischen 1995 und 1998 hat eine Forschergruppe am "NIH" in Bethesda bei Washington das Knochen- mark von 4 FA-Patienten, die zu der Gruppe "C" gehören, versuchsweise mit Gentherapie behandelt. Die Wissenschaftler konnten mit ihrer Studie belegen, dass es im Prinzip möglich ist, mit Hilfe sogenannter "Vektoren" gesunde Erbinformationen in Fanconi-Anämie-Knochenmarkzellen einzuschleusen. Ab Februar 2000 wurden an der Universität von North Carolina/USA vorübergehende auch Gentherapieversuche für Patienten der Untergruppe FA-"A" durchgeführt. Im Frühjahr 2004 wurden weitere Gentherapieversuche für Fanconi-Anämie an der Universität Cinncinati zugelassen. Bislang waren die angewendeten Verfahren noch nicht effektiv genug. Aber für den Fall, dass die Gentherapie für Fanconi-Anämie in Zukunft tatsächlich zuverlässig und sicher funktionieren sollte, erhoffen sich die Ärzte und Wissenschaftler, dass sich langfristig nicht nur das Knochenmark der Patienten korrigieren lässt, sondern eventuell auch ihr erhöhtes Risiko für bösartige Zellveränderungen.

Mosaik:
Über eine zunehmende Anzahl von FA-Patienten wurde in den vergangenen Jahren berichtet, dass es bei ihnen zumindest in einem Teil ihrer Blut- und Knochenmarkzellen zu einer spontanen Selbstkorrektur des Fanconi-Anämie- Gendefektes gekommen sein musste. Die Zellen wiesen weder im Rahmen der Chromosomenbruchanalyse noch bei der Durchflusszytometrie die für FA bekannten typischen Merkmale auf, obwohl frühere Untersuchungen bei diesen Patienten die Fanconi-Anämie noch eindeutig belegt hatten. Durch gezielte Untersuchungen in den betroffenen Genen dieser Patienten ist inzwischen erwiesen, dass es zu spontanen genetischen Veränderungen in den Zellen von FA-Patienten kommen kann, die unter bestimmten Voraussetzungen die krankmachenden Auswirkungen auf die Zelle aufheben und dadurch der korrigierten Zelle einen mitunter enormen Wachtumsvorteil gegenüber den anderen nicht korrigierten Zellen verschaffen können. Im Laufe von Monaten und Jahren können sich solchermaßen korrigierte Zellen im Knochenmark und Blut von Patienten derart vermehren, dass sie nicht nur die Diagnose Fanconi-Anämie auf der Grundlage von Blut- oder Knochenmarkproben unmöglich machen, sondern dem Patienten im Einzelfall auch einen deutlichen Gewinn hinsichtlich einer Verbesserung der Produktion seiner Blutzellen verschafft. Von einigen Experten wird die Mosaikbildung bei der Fanconi-Anämie deshalb als Modell für eine Art "natürlicher Gentherapie" bezeichnet, die es gilt, genauestens zu erforschen und für therapuetische Ansätze eventuell nutzbar zu machen.

Patienten-Selbsthilfegruppen:

Trotz der Seltenheit der Erkrankung entstehen aktive FA-Eltern- und Patientengruppen in einer wachsenden Anzahl von Ländern. Durch private Spendenaktionen konnten diese Gruppen bereits wichtige Forschungsvorhaben selbst initieren. Es wäre sehr zu begrüßen, wenn Ärzte und humangenetische Berater ihren Patienten von der Existenz dieser Gruppen berichten. Der Austausch von Informationen zwischen Familien mit FA hat sich sowohl für die Familien und die Patienten als auch für den enormen Zuwachs wissenschaftlicher Erkenntnisse zur Fanconi-Anämie als äusserst hilfreich herausgestellt.

Kontaktvermittlung:
Patienten und Angehörige aus dem deutschsprachigen Raum, die Kontakt zu bei der Behandlung von Fanconi-Anämie erfahrenen Medizinern und spezialisierten medizinischen Einrichtungen suchen, können Ansprechadressen in ihrer Nähe über die beiden deutschen FA-Selbsthilfegruppen erfragen.

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Stand: 05. Januar 2007
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